乳腺癌作为全球发病率第一、死亡率第二的女性癌症。近几十年来,  乳腺癌治疗理念正逐渐由外科趋于微创,从最初乳腺癌根治术发展到保乳术,乳腺癌甚至可以在不开刀的情况下被治疗。

乳腺癌的经皮治疗方法主要包括冷冻消融、射频消融、激光消融、微波消融、高强度聚焦超声(HIFU)和不可逆电穿孔(IRE)等。

已有文献总结了各种经皮消融术治疗乳腺癌的现状，这些技术通过经皮治疗将能量传递给肿瘤,并通过提高或降低细胞温度破坏乳腺癌细胞,从而导致细胞死亡。与手术治疗相比,经皮消融治疗具有恢复时间短、并发症低及美容效果好等优点。

目前 , 由于大多数发表的文章入组患者为不符合手术适应证或倾向微创治疗 ,  因此确定适合经皮消融治疗的适应证范围仍处于探索阶段，在乳腺癌治疗指南中经皮消融尚未被推荐为一种标准的治疗方案。

本文介绍全球乳腺癌经皮治疗的现状和进展，以及过往研究介绍根据乳腺癌的肿瘤大小选择合适的经皮消融方案。

技术介绍

目前应用于乳腺癌的消融技术包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、激光消融（laser ablation，LA）及高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）以及冷冻消融、不可逆电穿孔（Irreversible electroporation, IRE），其消融原理各不相同，除IRE外，都是最终均使癌细胞受热（受冷）变性坏死。

从消融原理来看，RFA是在高频交流电作用下，病灶内极性分子或离子与裸露的电极针往复高频振动、摩擦继而产热。

MWA是组织自身的极性分子在微波电场的作用下高速旋转摩擦产生热量，以及极化粒子在微波电场下运动，粒子间不断碰撞，将动能转化为热能。

LA是激光光源发射的光子使热量集中于光纤尖端，局部温度可瞬时升至100℃。

HIFU是高强度超声波通过生物物理学转变为热效应、机械效应及空化效应，使组织细胞受热而发生不可逆坏死以及高频振动从而导致蛋白质变性坏死，达到消融的目的。

冷冻消融作用原理是利用低温使病变组织快速降温对细胞造成冰晶损伤、溶质损伤和微血管栓塞，引起细胞坏死或凋亡，从而达到治疗的目的。

近年来，出现了一种复合式冷热消融技术，集低温冷冻消融和高强度热消融等功能于一体，将一根直径2mm左右的超微复合冷热消融探针，经皮肤穿刺至肿瘤目标区域，对肿瘤组织进行-196℃的冰冻与85℃以上的高温进行循环交替式的物理刺激来杀灭肿瘤细胞。相比传统冷冻消融技术，复合式冷热消融采用的冷热多模态消融系统疗效及安全性均较好，同时，这项技术还可以破坏肿瘤微血管、诱导机体免疫反应及细胞凋亡。

不可逆电穿孔（Irreversible electroporation, IRE）是唯一非热微创肿瘤消融技术，通过经皮穿刺进肿瘤内部的成对消融针产生短脉冲的高压电场，使肿瘤细胞膜上产生永久性纳米尺度电穿孔，引起细胞膜内外环境破坏，导致细胞凋亡坏死，并激活单核-巨噬细胞免疫系统，吞噬、清除凋亡细胞，使其他小病灶或转移病灶也消失。

目前消融技术已广泛应用于颅脑肿瘤、甲状腺良性肿瘤及微小乳头状癌、肺部肿瘤、小肝癌以及子宫肌瘤等病变中，且已证实为一种安全、有效的手术替代治疗方法。

但是，消融术在不同病理类型、不同直径大小的乳腺癌中均有涉及，相关研究缺乏长时间、大样本验证，导致乳腺癌的消融治疗在临床推广中受阻，且缺乏严谨、客观的纳入与排除标准，致使不同研究间存在较大的异质性。

发展现状

本研究共纳入78篇文章, 其中射频消融(37.2%,29/78)和冷冻消融(21.8%,17/78)应用最广泛。由于所有报道的IRE研究仍处于动物实验阶段, 因此未纳入IRE相关文章。

近16年来, 乳腺癌热消融逐渐成为关注热点。

目前 ,  美国、 日本、中国、意大利和加拿大是研究乳腺癌经皮消融治疗较多的国家。在临床应用的消融技术中,冷冻消融和激光消融在美国应用最多, 射频消融在日本应用最多,微波消融在中国应用最多,HIFU在西班牙应用最多。

值得关注的是,微波消融作为一种相对较新的技术,只有中国和美国有过报道。2023年4月中国发布《微波消融治疗乳腺良性结节专家共识》，为微波消融治疗乳腺良性结节提供可靠的临床依据。

肿瘤大小与预后

就乳腺癌的临床诊断和治疗而言,肿瘤大小决定分期的划分,从而影响治疗方案选择。通常,肿瘤大小反映癌细胞数量。这意味着在乳腺癌经皮消融中，“一刀切”的方法不可行。因此,根据乳腺癌的肿瘤大小选择合适的经皮消融方案非常重要 ,  可为转诊医生提供临床依据,以达到良好预后和令患者满意的生活质量。 

目前,已发表文章主要将肿瘤最大径分为≤2cm、>2~3cm、>3~5cm和>5cm,因此,将依据肿瘤大小,从乳腺癌经皮消融治疗乳腺癌的安全性、可行性及预后进行讨论。

（一）肿瘤最大径≤2cm

共有 34 项研究共纳入1335 例肿瘤最大径≤2cm患者。目前,经皮消融≤2cm乳腺癌的研究尚处于起步阶段 ,  主要集中于通过消融后行乳腺切除术评估消融后病灶的病理性坏死情况。研究表明,消融后病理完全坏死率为53.3%~100%。这些研究初步证实,经皮治疗≤2cm乳腺癌是一种安全可行的局部治疗方法。

近年来,经皮消融越来越多地应用于无手术适应证患者,共10项研究在消融后未进行外科切除,85.2%(629/738)患者消融术后接受辅助治疗和新辅助治疗;随访表明,15~60个月中位随访期,复发率为0~4.9%,  乳腺外转移率为0~6.7%,死亡率为0~5.3%。

唯一一项经皮消融≤2cm乳腺癌前瞻性多中心研究是超声引导下冷冻消融 ,  共纳入194例患者,消融术后 29例接受全乳放疗、1例接受化疗、149例接受内分泌治疗,  中位随访34.8个月,  同侧乳腺肿瘤复发率2.6%(5/194) ,  无转移或死亡。

Fine等认为, 对于≤2cm乳腺癌,经皮消融是一种微创且风险最小的治疗方法。然而 ,≤2cm乳腺癌经皮治疗有两个局限性：首先 ,  未经皮消融乳腺癌研究联合辅助治疗方案探索合适的全身治疗 ,  而辅助治疗是改善乳腺癌预后的重要因素;其次,当前研究纳入样本量较小且随访时间较短,  尚无5年以上随访数据。

因此，未来应开展长期随访的大规模前瞻性多中心临床研究,以便为≤2cm乳腺癌经皮消融提供更高水平的循证医学证据。

（二）肿瘤最大径>2~3cm

经皮消融治疗乳腺癌作为一种局部治疗方法,≤2cm乳腺癌的完全消融率和可行性 已被认可。然而,随着肿瘤体积增大,也意味着肿瘤浸润范围更大和更高的技术挑战。

目前,共有16项研究,纳入218例>2~3cm乳腺癌患者行经皮消融治疗。其中13篇文章主要探讨经皮治疗后病灶的完全坏死程度,完全坏死率为20%~100%。 

2005年发表的一篇MRI引导的HIFU研究报告显示完全坏死率为20%(2/10) ,  该技术尚处于初步试验阶段。大多数文章 (92%,12/13)  认为经皮消融是治疗>2~3cm乳腺癌安全有效的方法。

然而,Kinoshita等经分层分析得出,早期乳腺癌肿瘤大小≤2cm(83%,24/29)比>2~3cm(30%,6/20)更易实现完全消融。

有3项研究(两项射频消融和一项冷冻消融)共纳入48例70岁以上老年女性,未对患者进行消融后手术切除,其中93.7%(43/48) 患者接受内分泌治疗和放疗,  随访中位时间为14.6~49.6个月,局部复发率17%~25%,乳腺相关死亡率为0~9.5%。

目前,与肿瘤≤2cm相比,>2~3cm乳腺癌研究报道有限。除射频消融和冷冻消融外,其他技术在>2~3cm乳腺癌中报道较少。现有研究报道,射频消融和冷冻消融对于无手术适应证的老年乳腺癌患者安全,患者耐受性良好,并且在肿瘤>2~3cm乳腺癌患者的短期随访中具有良好的预后。

（三）肿瘤最大径 >3~5cm

目前,对于肿瘤大小>3~5cm的患者,经皮消融治疗主要用于外科术前降低手术肿瘤阳性切缘率、晚期乳腺癌姑息治疗以及身体状况不佳老年患者局部治疗。20项研究纳入419例肿瘤大小>3~5cm乳腺癌患者。

>3~5cm乳腺癌与小病灶相比实现完全消融是一项艰巨的挑战。在MRI引导的HIFU研究中,总体完全坏死率为30%~100%,30%(10/30)完全坏死率,70%   (20/30)病灶残留癌低于10%。

Habrawi等建议,对于最大径>1.5cm的肿瘤,应使用两根或更多消融针 ,  以在乳腺癌冷冻消融 中获得更大的消融范围。

10项研究共纳入207例患者进行消融治疗,后续未行手术切除,47.8%(99/207)患者消融术后接受辅助治疗和新辅助治疗; 中位随访期为14.0~54.8个月,局部复发率为0~14.3%,转移率为0~5.3%,死亡率为0~57.1%。

一项激光消融研究报告的死亡率为57.1%(4/7),其中死亡的4 例患者中有3例为Ⅳ期乳腺癌。

然而,在另一项同样纳入IV期乳腺癌患者的研究中,复发率为12%(2/17) ,  无转移 和死亡病例。对于最大径>3~5cm的肿瘤,需要更高水平的循证医学证据来证明消融的疗效。

此外 ,  Izzo等建议在消融后进行放射治疗,以改善预后 ,  这提示应通过消融与新辅助或辅助治疗相结合,探索具体疗效, 进一步改善>3~5cm 乳腺癌患者的预后。

（四）肿瘤最大径>5cm

在经皮治疗>5cm的乳腺癌中,目前主要用于手术切除术前的局部肿瘤控制。

共有9项研究对159例患者进行消融治疗。8项研究在消融后对消融灶进行切除 ,  完全坏死率为80%~100%。

唯一一项没有后续手术切除的研究是使用CT引导冷冻消融治疗 Ⅳ期乳腺癌,该研究表明这是一种安全有效的局部治疗方法。该研究未报道后续辅助治疗和新辅助治疗情况在46个月的中位随访期间,局部复发率为20%(7/35),死亡率为20%(3/35);所有复发患者均接受二次冷冻消融治疗。作者还提出与CT引导相 比超声引导更有助于穿刺。

因此,对于>5cm的乳腺癌,经皮治疗可以通过多次消融帮助患者减瘤或完全灭活 ,  特别是对于晚期乳腺癌,这有利于原发肿瘤的局部控制,并可以提高患者生活质量。然而,对于>5cm的乳腺癌,经皮治疗仍处于探索的初步阶段,需要大量循证医学证据证明其价值。

并发症

在上述78项临床研究中,  65项研究报告并发症情况,其中围手术期最常见的五种并发症是皮肤烧伤、疼痛、水肿、皮肤红斑和肌肉烧伤。

25项研究报告了主要并发症(3.3%,70/2126) ,包括皮肤烧伤(Ⅰ~Ⅲ级)(0.8%,  17/2126)、炎症(0.4%,8/2126)、疼痛(评分≥4分)(0.3%,  7/2126)和气胸  (0.1%,  3/2126) 。

大多数并发症通过对症治疗即可缓解。在一项纳入386例射频消融研究中,局部疼痛、皮肤烧伤和乳头回缩的发生率分别为2.3%(9/386)、3.9%(15/386)和1.8%(7/386),根据肿瘤大小未观察到并发症差异。

在3项研究中,有3例患者因消融过程中探头错位而出现气胸(两项射频消融,一项激光消融) ,经胸腔引流或保守治疗后气胸缓解。

烧伤是热消融最常见的并发症,因此有必要采取保护措施,如盐水隔离和冰袋冷敷,以保护周围组织并降低烧伤风险。

制定详细的纳排标准以及术前规划非常必要 ,  尤其是对于基础条件差和肿瘤侵犯皮肤、乳头或胸肌的患者。

以安全性作为首要前提,通过选择适合的消融针尺寸和功率、同时置入多根消融针在短时间内获得最佳灭活肿瘤范 围以及良好的针头定位,可以降低并发症发生率。

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