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中外肺癌介入治疗史

发布时间:2024-06-04  发布者 :  浏览:512次

在我国和世界范围内,肺癌是当今发生率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺癌的治疗理想选择是手术切除,但是在已明确诊断的肺癌患者中,仅有20%-30%患者能进行手术治疗,其他绝大部分确诊时就已是中晚期,失去了手术机会。

随着我国人口的老龄化的加剧,越来越多的老年人罹患肺癌,老年人常因体力状况差,合并高血压、冠心病、慢阻肺等基础疾病疾病,不能耐受手术或不愿接受手术治疗,甚至可能连传统的化放疗也不能耐受。而介入治疗技术因其微创性、安全性等,已成为这类肺癌患者的理想治疗形式。

图2:肺癌患者在综合导管室接受介入治疗


我国针对肺癌的治疗手段很多,以综合治疗为主,介入治疗是其中的重要方法之一。肺癌的介入治疗是指经供血动脉、经皮肺穿刺、经纤维支气管镜穿刺等介入途径对瘤体进行直接治疗的方法,是目前治疗晚期肺癌的重要手段之一,随着医疗技术的改进和对肺癌研究的不断深入,肺癌的介入治疗也在不断发展。本文详细阐述了肺癌的介入治疗技术发展历程。

一、血管内介入治疗

(一)经支气管动脉灌注化疗(BAI)

BAI在1976年首次被报道用于治疗非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)。从那时起,随着医学技术的发展和不断的临床实践,BAI逐渐成为一种重要的局部治疗手段,并被广泛用于治疗肺癌及其相关疾病。

肺部肿瘤细胞主要由支气管动脉供血,BAI可直接将化疗药注射到肿瘤局部,增加肿瘤内的药物浓度,同时可减少与血浆蛋白的结合,从而增加游离药物浓度,提高药物效应。

图3:支气管动脉造影(载药导管放置)

另一方面因外周血药浓度的降低同时也减少了全身毒副反应。因此,BAI在提高疗效的同时,可减少药物不良反应及肿瘤耐药性的形成。

1991年,Eur J Cancer《欧洲癌症杂志》的研究认为支气管动脉灌注丝裂霉素时靶器官的药物浓度为静脉给药的2~6倍,而局部药物浓度增加1倍其杀灭肿瘤细胞量可增加10倍以上。

图4:化疗药物灌注

BAI首先经支气管动脉造影明确供血动脉并确认无脊髓动脉分出后,将选用的化疗药物缓慢注入。每次化疗的间隔时间一般为1个月。

BAI的主要适应症有以下三种

①不能手术切除的中晚期肺癌;

②术前化疗,抑制瘤细胞转移,降低术后复发;

③对一些较大的肿瘤术前化疗,使肿瘤缩小,为部分患者争取手术机会。

药物选用原则上应根据肿瘤的组织学类型选用最敏感的药物,采用多种药物联合使用。

BAI严重的并发症有脊髓损伤、食管炎、食管支气管瘘、肋间动脉损伤造成背部皮肤坏死及穿刺插管有关的并发症。但是随着导管技术和 DSA 设备的不断改进和更新,目前微导管超选准确,基本可以避开脊髓动脉、肋间动脉等其它正常动脉,避免正常组织损伤,再加上非离子型造影剂及新抗癌药物的广泛应用,BAI治疗肺癌的不良反应越来越少。

影响BAI疗效的因素多种多样,大多数学者认为BAI的疗效与肿瘤的供血、肿瘤的组织学类型、分期、对抗癌药物的敏感性及用量、插管的技术水平及治疗次数等因素有关。

目前临床一般认为:

  • 多血管型优于少血管型;

  • 靶血管单支优于多支供血;

  • 靶血管为支气管动脉灌注优于肋间动脉;

  • 中心型肺癌优于周围型肺癌;

  • 小细胞癌、鳞癌优于腺癌;

  • 肺癌临床分期的早期优于晚期;

  • 联合用药优干单一用药;

  • 多次用药优干单次用药;

  • 肿块小者优于肿块大者。

BAI属短时间高浓度的肿瘤冲击疗法,对全身血液中的肿瘤细胞和远处转移灶疗效其微;另外,BAI毕竟是一种侵入性手术,反复穿刺插管有一定的损伤,而支气管动脉内导管药盒留置又有一定的困难,患者难以长期坚持治疗,其远期疗效尚不尽人意。因此,BAI必须联合其它治疗方法以提高患者的生存率。

(二)经支气管动脉化疗栓塞(BAE)

自1964年,Viamonte首先进行支气管动脉造影以来,涌现越来越多的支气管动脉栓塞、化疗栓塞等局部介入治疗方案。BAE是应用栓塞材料阻断肿瘤的血液供应,使肿瘤缺血、坏死和缩小,并且可使肿瘤组织内药物较长时间保持高浓度,有效地杀死癌细胞。肿瘤的生长离不开氧和营养物质,这些物质主要是通过肿瘤的供血动脉来获取。栓塞肿瘤的供血动脉,可以阻止肿瘤的生长,使肿瘤细胞缺血坏死。

图5:造影显示肿瘤供血动脉被栓塞(左→右)

随着插管技术的不断改进、微导管及超滑导丝的开发和应用、DSA设备的更新,还有栓塞材料的多样化(由明胶海绵到超液化碘化油、中药白芨微粒、PVA颗粒、载药微球等),目前BAE 应用得越来越广泛,其疗效也越来越显著,而并发症也逐渐减少。

总体来看,BAE疗效要优于单纯BAI治疗效果。

影响BAE疗效的因素较多,主要有以下四种。

1.治疗次数:如仅做1~2次,由于种种原因放弃进一步治疗,或是支气管动脉因化疗药物刺激和栓塞导致管腔狭窄。闭塞,侧枝循环形成,疗效降低;

2.药物敏感性:最好治疗前均能取到病理结果,根据不同病理类型选择化疗药物,效果不理想时应及时调整化疗方案;


3.肿瘤血供:肿瘤血供丰富者,不成熟的肿瘤血管内皮细胞少而有扩大空隙,药物容易充分进入及渗透到肿瘤细胞,有利于抗癌药物的虹吸、滞留和吸收,治疗效果好。少血管型缺乏上述特点,疗效较差。瘤有多支血供,仅找到1支血管,尤其是侵犯胸壁、纵隔淋巴结及锁骨上淋巴结转移者,邻近体循环动脉往往增粗,供应肿瘤生长;

4.肿瘤有远处转移:这部分病例就单纯原发病灶而言,治疗是有效的。但对转移灶疗效较差。

临床上还有经支气管动脉和肺动脉双重灌注化疗术,经肺动脉灌注化疗术(pulmonaryarterial infusion,PAI),其理论基础均在于肺动脉参与肿瘤供血。此外,临床上还采用经支气管动脉皮下埋泵方式,为病人提供一条永久性或半永久性的给药通道,避免反复穿刺插管,可定期间断反复注药,方便快捷,增加疗效。但其缺点是此技术仍存在导管阻塞、移位易干脱落等并发症。在置入方法、导管材料、制作工艺等方面仍有待于进一步改进。


二、非血管介入治疗


(一)经皮穿刺介入治疗

20世纪70年代末到80年代初,经皮穿刺术在介入放射领域得到了广泛应用。经皮穿刺肿瘤内局部注射治疗指在X线、B超、CT等影像导向下经皮肤穿刺肿块并直接将药物注射入瘤体内,使组织凝固变性坏死而治疗肿瘤的方法。

图6:CT引导下对肺癌患者经皮穿刺

注射药物有无水酒精、化疗药物、碘油、热盐水、醋酸、放射性同位素微粒、免疫因子、野生型P53 基因、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor.TNF)、干扰素(interferonIFN)、白细胞介素(interleukinIL)等。

该方法具有简单、方便、安全、实用、有效的特点,但对于瘤体边缘效果有限,常作为BAI 和BAE的辅助治疗方法,目前临床上开展较多的是经CT导向下碘粒子植入。2009念田桂源等在CT引导下经皮穿刺植入碘粒子近距离内照射治疗21例晚期非小细胞肺癌,结果显示,21例患者中完全缓解7例部分缓解12例,稳定(无变化)2 例。1年生存率为90.5%,未见严重并发症和治疗相关的放射性损伤。

(二)经皮穿刺肿瘤内局部消融治疗

经皮穿刺肿瘤内局部消融治疗包括射频消融治疗(RFA)、电化学治疗(ECT)、经皮微波凝固治疗(PMCT)、激光光动力疗法(PDT)、冷冻消融治疗(cryoablation)等等。

20世纪90年代初,RFA成为一种发展迅速且应用广泛的肿瘤热毁损技术,早期采用单电极和双电极,效果显著。临床应用较多的CT引导下肺癌射频消融治疗。

其原理是在肿瘤组织内施以一定频率的射频电流产生高频率电磁波,组织内极性分子发生高速震荡产生摩擦,将射频能转化为热能,当温度达到90℃时,可有效快速杀死局部肿瘤细胞,同时可使肿瘤周围的血管组织凝固形成一个反应带,有利干防止肿瘤转移,治疗后的炎症反应可进一步导致肿瘤坏死。

图8:射频消融术治疗肺癌的器械


肺部肿瘤周围正常肺组织可通过肺部大血管的血液循环和呼气散热,因此正常肺组织实际起着绝缘的作用,使能量可以充分集中在病变部位;另外,肺部肿瘤组织的血流量低,因此 PFA肺部肿瘤是可行且有效的。2009年刘宝东等对66例中晚期非小细胞肺癌进行射频消融治疗。1 年生存率为90.5%,未见严重并发症和治疗相关的放射性损伤。

图9:患者在接受CT引导下射频消融术

20世纪90年代,冷冻消融技术逐渐发展成熟。冷冻消融技术(cryoablation)是指通过低温技术冷冻病变组织从而达到原位灭活实体组织的方法,作用原理是利用低温使病变组织快速降温对细胞造成冰晶损伤、溶质损伤和微血管栓塞,引起细胞坏死或凋亡,从而达到治疗的目的。由于冷冻消融采用能量交换的物理方法来实现治疗目的,其对人体的创伤及副作用远低于常规的放疗和化疗,因而被人们誉为“绿色疗法”。

图10:患者在接受图像引导下冷冻消融术

21世纪,复合式冷热消融技术,以我国海杰亚(北京)医疗器械有限公司自主研发的康博刀为代表,它实现-196℃~80℃巨大温差,肿瘤细胞灭杀更彻底,80℃复温也避免了单一冷冻消融易发生针道出血及种植转移。通过相变制冷技术使得冷冻消融效率更高,单根消融针可以治疗3cm以下小结节,双针联合足以覆盖大多数3cm以上结节,降低了医疗成本和患者负担,在肝癌、肺癌、肾癌、骨与软组织肉瘤等多种实体肿瘤中都得到了很好的应用。

2015年,血管与介入放射学杂志JVIR刊登了一则冷冻消融对T0N0M0非小细胞癌的研究。5例患者接受了冷冻消融治疗,并随访了5年。监测局部和区域复发率和并发症。5年生存率为67.8%,5年癌症特异性生存率为56.6%,5年无进展生存率为87.9%。局部和区域合并复发率为36.2%。主要并发症包括1例咯血和30例由于长期放置胸管引起的机械性硬化。

(三)经支气管镜介入治疗

1.经支气管镜局部瘤体药物化疗

经支气管镜局部瘤体药物化疗最早应用于20世纪八十年代末,是指在支气管镜引导下于瘤体中央及周边多点注射敏感化疗药物,对中晚期中央型肺癌,尤其是管内型及管壁浸润型者,可提高局部药物浓度,有效杀灭肿瘤细胞。该方法操作简便,全身不良反应轻,并发症少,是一有效姑息疗法。适用于中晚期中央型肺癌,尤其适用于失去手术机会且出现气道阻塞的患者。

图12:患者在支气管镜室接受治疗

其具体方法是经鼻插入支气管镜,看到瘤体后经支气管镜操作孔道送入注射针,直视下将针头部推出,刺入瘤体深度3~4mm,于瘤体中央及周边多点注射药物,每周治疗1次,4~6次为1个疗程。

2008年王睿荣等对22例失去手术机会或因体质差不愿接受手术或放化疗的住院及门诊晚期肺癌患者,经纤维支气管镜注射针注入丝裂霉素6mg 及顺铂20mg至瘤体中央及周围。结果显示.支气管腔内肿瘤完全消失2例(9.1%),肿瘤明显缩小17例(77.3%),有效率为86.4%,无效3例(13.6%)。

2.经支气管镜介入气道腔内后装放射治疗

经支气管镜介入气道腔内后装放射治疗是指在支气管镜引导下将放射源送至靶部位行气道腔内后装放疗,常用于主支气管不完全阻塞的中央型肺癌、术后复发以及肿瘤致气道狭窄经微波热凝、高频电刀烧灼或置入支气管支架后的肺癌患者。自 1983 年 Mendiodo首先将这种治疗技术应用于肺癌治疗以来,它已经历了将近30年的时间。

图13:患者在接受经支气管镜介入治疗

作为一种重要的辅助和姑息治疗手段,近距离放疗为广大肺癌患者,特别是肿瘤局限却无法耐受手术或手术未能切净,伴有气道阻塞的中晚期肺痛患者,在改善症状、控制病情甚至治愈疾病方面带来新的希望。

2010年张桃红对20例支气管肺癌腔内侵犯的患者进行了经支气管镜腔内放疗治疗,结果显示,咳嗽缓解18例,有效率90%;呼吸困难缓解7例,有效率78%;发热缓解2例,有效率67%。放疗结束后1月电子支气管镜观察:癌肿消退、管腔通畅者18例;癌肿部分消退、管腔增宽者2例;8例肺不张者中,完全复张者6例,部分复张者2例;12 例阻塞性肺炎者均明显吸收。

3.经支气管镜置入气道支架

经支气管镜置入气道支架最早应用于20世纪八十年代末,是指在支气管镜引导下置入气道支架以迅速扩张因肺癌所导致的气管、主支气管重度狭窄,缓解临床症状。主要适用于无外科手术指征的气管、主支气管重度狭窄的肺癌患者。

常用的气道支架有硅酮橡胶支架、不锈钢丝支架、镍钦记忆合金网丝支架等,后两种又有带膜与不带膜支架。采用支气管镜导向,直视下经鼻支架置入法,具有快速、准确、危险性小及无需X线透视设备、病房床边亦可操作等优点。2007念左万里等对32例肺癌合并气道狭窄患者进行了经支气管镜气道支置入架治疗,置入后呼吸困难症状立即缓解,PaO2,PaCO2,明显改善,咳嗽咯血、异物感等近期并发症症状轻微.出现气道阻塞、支架移位等远期并发症的几率较小。

此外,临床上还有经支气管镜微波热凝治疗、经支气管镜高频电烧灼治疗、经支气管镜激光治疗等介入方法治疗原发性肺癌,目前临床开展未普及,还需要大量的临床实验研究。

三、肺癌的基因介入治疗


1990年以来,基因治疗为肺癌的治疗带来了新的希望,并有可能成为治愈肺肿瘤的唯一方法。基因治疗中的关键问题是基因的导入,即基因转移,就是将目的基因选择性地导入靶细胞,使其转染效率、安全性、靶向性得到保证。

基因介入治疗包括:

①肿瘤的细胞因子基因治疗;

②肿瘤的抑癌基因治疗;

③肿瘤的自杀基因治疗;

④淋巴细胞协同刺激因子激活基因治疗等。


基因治疗的介入方式:

①基因进入循环引起的全身反应比较严重,应采用瘤内注射;

②抑癌基因旁观效应不十分明显,血管内灌注有助于提高转染率,增加疗效;

③免疫基因治疗,由于需要激活机体内在的抗肿瘤免疫反应,应选用血管内灌注;

④与载体相关的方式应根据其安全性及转染率进行选择;

⑤较大而孤立的结节一般采用瘤内注射;

⑥较小或多发的病灶一般采用血管内灌注。

(一)瘤体内基因注射

可以用超声、CT 或支气管镜引导下瘤体内注射,也可以通过肌肉或者静脉内注射,这些方法操作简单直观。许多研究证明,瘤体内注射后大部分的剂量集中在肿瘤内,使得肿瘤组织获得不同程度的基因转导,更多的是激发局部抗肿瘤反应,而对全身的影响较少,但其最大缺陷在于转染率不高。

(二)经导管血管内局部灌注

是通过支气管动脉超选择性插管,经肿瘤供血血管的选择性灌注目的基因及载体,实现基因治疗的靶向性控制。与瘤体内介入注射相比,该方法可明显提高转染率。2005年,Semin Thorac Cardiovasc Surg发现,经导管从肿瘤供血动脉直接进入可以减少或避免导向治疗中存在的三大问题,即“稀释”“生理屏障”“非特异型吸收”,并且可以减少抗体的产生。

经导管血管内局部灌注到靶点

如果将治疗基因制备成栓子,可以阻断肿瘤血流,阻止血流对药物的冲刷,延长载体与靶细胞的接触时间,增加靶器官组织对基因药物的摄取,从而加强治疗效果。栓塞后可引起肿瘤区缺血,从而诱导促凋亡基因表达增高,TNF也同时增高,进而诱导细胞凋亡。一次性通过肿瘤的供血动脉给予较高浓度的化疗药物,可以大大提高肿瘤内的药物浓度,亦可促使肿瘤组织坏死和诱导肿瘤细胞凋亡,使肿瘤缩小甚至消失。

以上各种介入方法均有其优势及其局限性,其实质都属于不能手术切除肺癌患者肿瘤的治疗手段,属于肺癌综合治疗的方法之一。临床上对于如何使这些方法更有效地结合、对多种疗法的研究和随访、合适的治疗时间和次数、如何在综合治疗中与其它手段相配合等均有待进一步的临床对比与研究。


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>>>>文章图片 来源:介入医生的圈子 介入圈


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